作者：

孫笑叢（大同第二醫(yī)院）

金銀姬、劉湘源（北京大學(xué)第三醫(yī)院）

李勝光（北大國(guó)際醫(yī)院）

姜林娣（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院）

付錦華（山東青島錦華醫(yī)院）

1.什么是系統(tǒng)性血管炎？

答：系統(tǒng)性血管炎是一組原因不明、以非感染性炎癥和壞死性血管炎(見(jiàn)圖1)為基本病理改變的結(jié)締組織病。一般而言，不同類型血管炎中，其臨床表現(xiàn)常因受累血管的大小、類型和部位的不同而各異。在臨床上常表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、皮膚損害、關(guān)節(jié)炎、多系統(tǒng)損害和多臟器功能衰竭。

2.系統(tǒng)性血管炎在我國(guó)常見(jiàn)嗎？

答：系統(tǒng)性血管炎有二十余種之多，包括大動(dòng)脈炎、白塞病、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎和ANCA相關(guān)性血管炎等等，不同的疾病其發(fā)病率也不同。總的來(lái)說(shuō)，該組疾病的整體發(fā)病并不少見(jiàn)，在西方國(guó)家其發(fā)病率高于系統(tǒng)性紅斑狼瘡，與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相近，在我國(guó)發(fā)病率也不低，各個(gè)年齡階段均有發(fā)生，如，大動(dòng)脈炎主要見(jiàn)于青年女性，而巨細(xì)胞動(dòng)脈炎和ANCA相關(guān)性血管炎則主要累及中老年人，但目前還沒(méi)有全國(guó)性的流行病學(xué)調(diào)查資料。

3.系統(tǒng)性血管炎是怎么發(fā)生的？

答：各類系統(tǒng)性血管炎中大部分的確切病因尚不明確，目前認(rèn)為存在感染原對(duì)血管的直接損害和免疫異常介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。

1） 某些病原體的感染（細(xì)菌、病毒、螺旋體、真菌及立克次體等）或其代謝產(chǎn)物直接或間接損害血管引起血管炎。

2） 免疫異常方面有：

• 免疫復(fù)合物介導(dǎo)，即外源性抗原刺激機(jī)體發(fā)生異常免疫反應(yīng)，產(chǎn)生的大量抗原抗體免疫復(fù)合物，激活體液和細(xì)胞免疫及炎癥介質(zhì)系統(tǒng)，導(dǎo)致炎細(xì)胞聚集、血管壁壞死。這種發(fā)病機(jī)制可見(jiàn)于過(guò)敏性血管炎、IgA血管炎、冷球蛋白血癥、乙肝病毒相關(guān)性血管炎和抗腎小球基底膜病；
• 自身抗體直接介導(dǎo)，即抗血管內(nèi)皮細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)膜的自身抗體可與抗原直接結(jié)合，形成原位免疫復(fù)合物，激活補(bǔ)體，引起血管炎；
• 抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體介導(dǎo)，即抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體可與中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞反應(yīng)，激活炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致血管炎；
• T細(xì)胞介導(dǎo)，即T細(xì)胞黏附并穿過(guò)血管內(nèi)皮進(jìn)入肌層，導(dǎo)致血管炎病變；

3）基因異常，目前認(rèn)為，HLA-B51與白塞病的發(fā)病相關(guān)，HLA-B52可能與大動(dòng)脈炎相關(guān)。

4）藥物因素，丙硫氧嘧啶、肼苯達(dá)嗪、青霉胺和米諾環(huán)素等可能誘導(dǎo)ANCA相關(guān)性血管炎。

5）腫瘤、血液系統(tǒng)疾病等所致。

4.系統(tǒng)性血管炎是否會(huì)遺傳？是遺傳男孩還是女孩？

答：系統(tǒng)性血管炎的原因目前還不清楚，有部分疾病可能存在一定的遺傳因素，但它們并不是我們通常說(shuō)的遺傳性疾病，據(jù)調(diào)查，只有不到10%的患者有家族聚集傾向，但是目前并不清楚遺傳因素與孩子的性別是否有關(guān)。

5.系統(tǒng)性血管炎能否治愈？

答：系統(tǒng)性血管炎是風(fēng)濕科或風(fēng)濕免疫科，甚至是大內(nèi)科中更難診斷及治療的疑難病和復(fù)雜病，目前已知的免疫相關(guān)的血管炎病種中，仍然是無(wú)法治愈的，但是，大部分患者經(jīng)過(guò)早診斷和積極治療均可得到較好的控制，當(dāng)然，控制到何種程度與就診時(shí)的疾病嚴(yán)重程度和疾病種類有很大關(guān)系。我們鼓勵(lì)廣大血管炎的患者患病后要及早就醫(yī)、早診斷、早治療。

6.系統(tǒng)性血管炎會(huì)導(dǎo)致死亡嗎？

答：系統(tǒng)性血管炎是一組原因未明，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，病情兇險(xiǎn)而多樣的疾病，如果診治不及時(shí)，可致殘，甚至死亡。死亡的原因主要包括以下幾個(gè)方面，

1）感染，這是本組疾病發(fā)病后第一年死亡的主要原因（占48%），也是整個(gè)病程中死亡的主要原因，尤其在疾病的誘導(dǎo)緩解階段，使用大劑量糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑，包括這些免疫抑制劑引起的中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞數(shù)減少是感染的高危因素；

2）心、腦血管事件（占26%），與一般人群相比，本組疾病罹患心、腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增高2~4倍，卒中也常見(jiàn)；

3）腫瘤（占22%），有研究顯示，長(zhǎng)期應(yīng)用環(huán)磷酰胺的患者，10年和15年膀胱癌的發(fā)生率分別是5%和16%，這可能與環(huán)磷酰胺的累積劑量有關(guān)。

7.系統(tǒng)性血管炎有哪些分類方法，具體有哪些疾病？

答：1952 年 Zeek 首先提出血管炎的分類方法，將血管炎分為過(guò)敏性動(dòng)脈炎、過(guò)敏性肉芽腫性動(dòng)脈炎、風(fēng)濕性動(dòng)脈炎、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎和顳動(dòng)脈炎 5 類，該分類法粗糙，反映了當(dāng)時(shí)人們對(duì)血管炎病的粗淺認(rèn)識(shí)，現(xiàn)已被淘汰。很長(zhǎng)一段時(shí)間里臨床常用的是1994年在系統(tǒng)性血管炎Chapel Hill 共識(shí)會(huì)議上發(fā)布的分類標(biāo)準(zhǔn)。該標(biāo)準(zhǔn)完全按照受累血管的大小，分為大血管炎、中等血管炎和小血管炎。其中累及大、中血管的包括大動(dòng)脈炎和顳動(dòng)脈炎(巨細(xì)胞動(dòng)脈炎)；累及中、小血管的包括結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、川崎病和孤立性中樞神經(jīng)系統(tǒng)性血管炎；累及小血管的包括肉芽腫性多血管炎、變應(yīng)性肉芽腫性多血管炎、顯微鏡下多血管炎、過(guò)敏性紫癜和皮膚白細(xì)胞破碎性血管炎。這一方法便于臨床應(yīng)用，缺陷是未分原發(fā)性和繼發(fā)性，另外，有很多明確的血管炎，如白塞病、伯格病、科根綜合征等未被收入其中。直到2012 年的第二次Chapel Hill 血管炎的共識(shí)會(huì)議上提出了更新的分類方法：

1）大血管炎，包括大動(dòng)脈炎和巨細(xì)胞動(dòng)脈炎；

2）中等血管炎，包括結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎和川崎病；

3）小血管炎，根據(jù)血管壁上免疫復(fù)合物沉積的多寡分為 ANCA 相關(guān)性血管炎和免疫復(fù)合物性小血管炎，其中ANCA 相關(guān)性血管炎又分為顯微鏡下多血管炎、肉芽腫性多血管炎和嗜酸性肉芽腫性多血管炎。免疫復(fù)合物性小血管炎一般指原發(fā)性（繼發(fā)性歸為其他類別），包括抗腎小球基底膜病、冷球蛋白血癥性血管炎、IgA 血管炎和低補(bǔ)體血癥性蕁麻疹性血管炎；

4）變異性血管炎：包括白塞病和科根綜合征；

5）單器官性血管炎：必須除外為系統(tǒng)性血管炎累及該器官／系統(tǒng)所致病變；

6）與系統(tǒng)性疾病相關(guān)及與可能的病因相關(guān)的血管炎，均屬于繼發(fā)性血管炎，其中可能相關(guān)的因素包括結(jié)締組織病、腫瘤、感染性疾病、淋巴細(xì)胞增殖性疾病、骨髓異常增生綜合征、IgG4 相關(guān)性疾病及某些藥物等。

8.與1994 Chapel Hill 會(huì)議標(biāo)準(zhǔn)相比，2012 年Chapel Hill 會(huì)議提出的血管炎分類方法有哪些變化？

答：1）除大血管炎、中血管炎、小血管炎以外，2012年的Chapel Hill血管炎共識(shí)會(huì)議增加了變異性血管炎、單器官性血管炎、與系統(tǒng)性疾病相關(guān)的血管炎及與可能的病因相關(guān)的血管炎四大類；

2）將某些以人名命名的疾病更名為基于疾病特點(diǎn)或病因的命名，如，韋格納肉芽腫更名為肉芽腫性多血管炎，再如，Churg-Strauss 綜合征更名為嗜酸性肉芽腫性多血管炎，更后，將過(guò)敏性紫癜更名為 IgA 血管炎；

3）將小血管炎細(xì)分為兩大類：ANCA 相關(guān)性血管炎和免疫復(fù)合物性小血管炎，闡述了二者之間在疾病特點(diǎn)、本質(zhì)、病因等方面的異同點(diǎn)。另外對(duì)于某些疾病的具體分類也有所調(diào)整，如將小血管炎中的皮膚白細(xì)胞破碎性血管炎歸入了單器官性血管炎中，新加入了低補(bǔ)體血癥性蕁麻疹性血管炎。

9.2012 年Chapel Hill 會(huì)議提出的系統(tǒng)性血管炎分類方法有哪些有優(yōu)缺點(diǎn)？

答：優(yōu)點(diǎn)：

1）對(duì) ANCA 的認(rèn)識(shí)明顯更為深入，ANCA 作為目前發(fā)現(xiàn)的唯一對(duì)血管炎具有診斷意義的血清學(xué)標(biāo)志物，在標(biāo)準(zhǔn)中被置于空前重要的地位。如臨床表現(xiàn)相似的結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎與ANCA相關(guān)性血管炎，ANCA 陽(yáng)性與否往往是及其重要的，甚至是唯一的鑒別點(diǎn)。

2）分類更為完整、合理，增加了四大類血管炎（見(jiàn)問(wèn)題7），在臨床工作中的參考價(jià)值和指導(dǎo)意義明顯提升。如白塞病作為一種重要的血管炎類型終于加入分類標(biāo)準(zhǔn)中；原標(biāo)準(zhǔn)不完善時(shí)，許多單器官性血管炎、繼發(fā)性血管炎往往在相應(yīng)專科診治，新標(biāo)準(zhǔn)的出現(xiàn)為風(fēng)濕免疫科醫(yī)師參與這些血管炎的診治提供了充足的理論依據(jù)。

3）對(duì)某些疾病命名的更改體現(xiàn)了一個(gè)新的趨勢(shì)，以往一部分血管炎以首先發(fā)現(xiàn)和報(bào)道的學(xué)者名字命名，隨著對(duì)疾病本質(zhì)的深入了解，使用能反映病因、臨床特點(diǎn)、病變本質(zhì)的名稱更為合理，如韋格納肉芽腫和Churg-Strauss 綜合征，但大動(dòng)脈炎（Takayasu’s arteritis）、川崎病(Kawasaki’s disease)、白塞病(Be?het’s disease)未提出恰當(dāng)?shù)拿Q取代原有的命名，仍維持原有人名命名。

缺點(diǎn)：

1）某些類型的血管炎之間有交叉、重疊，或雖有比較清楚的定義，但臨床上難以操作。如與系統(tǒng)性疾病相關(guān)的血管炎和與可能病因相關(guān)的血管炎，二者的定義較模糊，也未提出明確的鑒別方法；單器官性血管炎與僅累及單一器官的系統(tǒng)性血管炎，定義中的鑒別點(diǎn)僅提及是否有明確的依據(jù)診斷系統(tǒng)性血管炎，但臨床工作中二者往往難以區(qū)分。

2）臨床工作中并不少見(jiàn)的一些血管炎仍未列入分類標(biāo)準(zhǔn)中，如累及眼、耳、鼻、咽喉的非肉芽腫性小血管炎，在臨床上時(shí)常遇到，但無(wú)法歸入上述任一分類中。

10.系統(tǒng)性血管炎有哪些共同特點(diǎn)？

答：系統(tǒng)性血管炎有以下共同特點(diǎn)：

1）多種原因引起機(jī)體大、中或小血管的炎性破壞, 可更終導(dǎo)致多器官或組織的損害；

2）臨床上因受累血管的大小、類型、部位和病理等的不同而表現(xiàn)各異；

3）臨床更常見(jiàn)的系統(tǒng)性血管炎包括大動(dòng)脈炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、白塞病、ANCA相關(guān)性血管炎（包括肉芽腫性多血管炎、顯微鏡下多血管炎及變應(yīng)性肉芽腫性多血管炎）、變應(yīng)性血管炎、IgA血管炎和巨細(xì)胞動(dòng)脈炎等；

4）ANCA相關(guān)性血管炎患者血清中可出現(xiàn)不同熒光類型的抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體；

5）對(duì)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和/或免疫抑制劑等治療有效；

6）預(yù)后隨血管受累部位及程度的不同而不同, 其中以結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、顯微鏡下多血管炎及肉芽腫性多血管炎預(yù)后較差。

11.繼發(fā)于腫瘤的血管炎有哪些特點(diǎn)？

答：1）骨髓增生異常綜合征合并的血管炎以腎受累多見(jiàn)，易發(fā)生激素依賴性，經(jīng)治療完全緩解者較少；

2）實(shí)性腫瘤合并血管炎以外周神經(jīng)受累多見(jiàn)；

3）淋巴樣腫瘤合并的血管炎關(guān)節(jié)痛和腎受累少見(jiàn)。

12.哪些藥物可誘發(fā)血管炎？

答：很多藥物可誘發(fā)不同類型的血管炎，包括阿托伐他汀、丙硫氧嘧啶、孟魯司特鈉、肼苯噠嗪、可卡因、麥角胺，麻黃堿，青霉胺和米諾環(huán)素等。

13.從臨床表現(xiàn)如何判斷系統(tǒng)性血管炎受累血管的大小？

答：詳見(jiàn)表1。

14.大血管炎有哪些特點(diǎn)？

答：1）大血管炎主要累及主動(dòng)脈及其主要分支，但也有一部分大血管炎患者出現(xiàn)以中小動(dòng)脈受累為主要的表現(xiàn)。

2）好發(fā)于女性；

3）所包括的大動(dòng)脈炎和巨細(xì)胞動(dòng)脈炎的臨床表現(xiàn)、病理學(xué)表現(xiàn)有很多相似性，難以區(qū)分，更大的區(qū)別在于大動(dòng)脈炎好發(fā)于年輕患者（年齡 <50 歲），巨細(xì)胞動(dòng)脈炎好發(fā)于中老年患者。

15.中等血管血管炎有哪些特點(diǎn)？

答：1）中等血管血管炎主要包括結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎和川崎病兩種疾病，主要累及中小動(dòng)脈為主，其炎癥反應(yīng)往往比大血管炎更劇烈，病程更短，更易引起組織壞死。

2）結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎可出現(xiàn)四肢或軀干的網(wǎng)狀青斑，睪丸痛和腓腸肌疼痛有一定特異性，可出現(xiàn)腎損害和周圍神經(jīng)病變；它與小血管炎在臨床上、甚至病理上有時(shí)難以區(qū)分，但結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎與抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）不相關(guān)也許有助于區(qū)分；

3）川崎病過(guò)去又叫黏膜皮膚淋巴結(jié)綜合征，幾乎只發(fā)生于嬰幼兒，臨床常表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、頸部非化膿性淋巴結(jié)腫大、眼結(jié)合膜充血、口腔黏膜彌漫充血、楊梅舌、掌跖紅斑、手足硬性水腫等，累及冠狀動(dòng)脈(見(jiàn)圖4)時(shí)預(yù)后不佳。

16.小血管炎有何特點(diǎn)？

答：1）除IgA血管炎外，大多數(shù)小血管炎好發(fā)于中老年，男性多見(jiàn)；

2）幾乎任何系統(tǒng)器官均可受累，而以腎臟和肺部受累更多，根據(jù)受累血管的不同，臨床表現(xiàn)多種多樣，相互重疊，光憑臨床表現(xiàn)常常難以區(qū)分，病情的嚴(yán)重程度也各不相同，其中以ANCA 相關(guān)性血管炎臨床表現(xiàn)較為嚴(yán)重。

3）臨床診斷需結(jié)合癥狀、體征、化驗(yàn)和影像學(xué)及病理結(jié)果綜合判斷；

4）由于受累血管管徑小，血管造影等影像學(xué)難以顯示受累血管的病變和分布情況；

5）化驗(yàn)ANCA對(duì)ANCA 相關(guān)性血管炎有重要參考價(jià)值，一般的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)缺乏診斷特異性，但有一定的臨床意義（見(jiàn)表2）。

6）多需糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺等治療。

17.我國(guó)ANCA相關(guān)性血管炎的臨床特點(diǎn)有哪些？

答：不同研究機(jī)構(gòu)由于病人來(lái)源和所采取的診斷方法不同，得出的研究結(jié)論可能不一樣。北京大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科的研究提示：

1）上世紀(jì)80年代，由于我國(guó)醫(yī)療工作者認(rèn)識(shí)不足，臨床少有診斷，90年代隨著認(rèn)識(shí)的深入，確診患者逐年增加，但誤診和漏診相當(dāng)嚴(yán)重，從發(fā)病至ANCA檢測(cè)時(shí)間均數(shù)為237.6（3~1460）天，中位數(shù) 60天，23.2% 為 30 天內(nèi)確診，11.0%確診需要1年；

2）腎、肺更常受累：顯微鏡下多血管炎更易腎受累，臨床可隱匿進(jìn)展，易誤診為慢性腎衰，病理表現(xiàn)為新月體新舊不等和腎小管間質(zhì)病變嚴(yán)重；

3）合并中小動(dòng)脈病變者，腎功易恢復(fù)（類似于結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎），補(bǔ)體C3沉積者的腎損害重。

4）顯微鏡下多血管炎占79.1%（337/426），肉芽腫性多血管炎占20.4%（87/426），嗜酸性肉芽腫性多血管炎占0.5%（2/426）；

5）ANCA的靶抗原為髓過(guò)氧化物酶和PR3的比例為6.7:1（213:32)。肉芽腫性多血管炎患者的pANCA/髓過(guò)氧化物酶陽(yáng)性率為60.7%（54/ 89) 。而李勝光教授所在的風(fēng)濕免疫科團(tuán)隊(duì)整合了解放軍總醫(yī)院第四臨床醫(yī)學(xué)中心和北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院的臨床病例進(jìn)行的總結(jié)提示：在有完整隨訪資料的122例ANCA相關(guān)性血管炎患者中，男性66例，女性56例，確診ANCA相關(guān)性血管炎時(shí)的平均年齡為61.6±15.5（16~88）歲。自發(fā)病到確診時(shí)的平均病程為（18.1±29.5）月。根據(jù)2007年發(fā)布的歐洲藥品會(huì)(European Medicines Agency，EMA)流程進(jìn)行分類，結(jié)果為變應(yīng)性肉芽腫性多血管炎13例（10.8%），肉芽腫性多血管炎 55例（45.8%），而顯微鏡下多血管炎 47例（39.2%）。如果采用2017年的ANCA相關(guān)性血管炎新分類標(biāo)準(zhǔn)草案進(jìn)行重新分類，結(jié)果為：變應(yīng)性肉芽腫性多血管炎 8例（6.7%），肉芽腫性多血管炎 32例（26.7%），顯微鏡下多血管炎 64例（53.3%），重疊9例（變應(yīng)性肉芽腫性多血管炎+肉芽腫性多血管炎重疊1例，肉芽腫性多血管炎+顯微鏡下多血管炎重疊8例）。

18.我國(guó)老年ANCA相關(guān)性血管炎有哪些特點(diǎn)？

答：根據(jù)北大醫(yī)院腎內(nèi)科的研究，匯總?cè)缦拢?/p>

1）老年人發(fā)病不低：占42.3%(99/234)；

2）與中青年相比，老年ANCA相關(guān)性血管炎患者的肺受累較重(年齡大和肺部感染是死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素)，抗髓過(guò)氧化物酶抗體陽(yáng)性率高達(dá)94.9%，其中，顯微鏡下多血管炎為79.8%，肉芽腫性多血管炎占18.2%。

19.變異性血管炎有哪些特點(diǎn)？

答：1）以全層血管炎為主要特征，包括白塞病和科根綜合征，任何大小（大、中、小）及任何種類的血管（動(dòng)脈、靜脈、毛細(xì)血管）均可累及。

2）白塞病以口腔潰瘍、外生殖器潰瘍和眼炎三聯(lián)征為典型臨床表現(xiàn)，其血管損害主要表現(xiàn)為動(dòng)、靜脈血栓、主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全和發(fā)生于大中血管的血管瘤等。科根綜合征為罕見(jiàn)病，發(fā)病率極低，以間質(zhì)性角膜炎和前庭聽(tīng)覺(jué)功能受損為主要特征，其他臨床表現(xiàn)還包括耳鳴、眩暈、雙耳感覺(jué)性聽(tīng)力減退，以及眼球震顫和共濟(jì)失調(diào)等。

20.哪些臨床表現(xiàn)應(yīng)考慮系統(tǒng)性血管炎？

答：系統(tǒng)性血管炎無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，如出現(xiàn)無(wú)法解釋的下列情況應(yīng)考慮血管炎的可能：多系統(tǒng)損害；進(jìn)行性腎小球腎炎或血肌酐及尿素氮升高；肺部多變陰影或固定陰影/空洞；多發(fā)性單神經(jīng)炎或多神經(jīng)炎；不明原因發(fā)熱；缺血性或淤血性癥狀和體征；紫癜性皮疹或網(wǎng)狀青斑；結(jié)節(jié)性壞死性皮疹；無(wú)脈或血壓升高；ANCA陽(yáng)性；AECA陽(yáng)性。也有學(xué)者總結(jié)如果出現(xiàn)SKLEN樣臨床表現(xiàn)，其中S表示皮膚（skin），K表示腎臟(kidneys)，L表示肺(lungs)，E表示耳鼻喉(ears, nose, and throat), N表示神經(jīng)（nerve），以上如有3個(gè)系統(tǒng)受累應(yīng)考慮血管炎診斷。

21.不同年齡段易患哪種系統(tǒng)性血管炎？

答：見(jiàn)表3。

22.如何診斷結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎？

答：可參考1990年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)的分類標(biāo)準(zhǔn)來(lái)診斷，見(jiàn)如下表4。

23. 如何診斷肉芽腫性多血管炎？

答：可根據(jù)1990年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)的診斷分類標(biāo)準(zhǔn)來(lái)診斷，見(jiàn)如下表5。

24.如何診斷變應(yīng)性肉芽腫性血管炎？

答：可根據(jù)1990年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)的診斷分類標(biāo)準(zhǔn)來(lái)診斷，見(jiàn)如下表6。

25.什么是ANCA相關(guān)性血管炎的EMA分類流程？

答：ANCA相關(guān)性血管炎迄今尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前具有較好臨床參考價(jià)值的是2007年歐洲藥品管理局（EMA）推出的小血管炎分類流程。其分類流程是在1984年Lanham的變應(yīng)性肉芽腫性多血管炎診斷標(biāo)準(zhǔn)和1990年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)的肉芽腫性多血管炎和顯微鏡下多血管炎分類標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，引入了上呼吸道、下呼吸道和腎血管炎替代標(biāo)記的概念，使得臨床上經(jīng)常容易混淆的肉芽腫性多血管炎和顯微鏡下多血管炎得以輕易分開(kāi)（如下圖6）。歐洲藥品管理局關(guān)于ANCA相關(guān)性血管炎的分類流程基于以下理念：首先確定有分類標(biāo)準(zhǔn)的變應(yīng)性肉芽腫性多血管炎和肉芽腫性多血管炎，然后看是否符合顯微鏡下多血管炎。

第一步，應(yīng)用Lanham或美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)看是否符合變應(yīng)性肉芽腫性多血管炎（之所以先分辨是否為變應(yīng)性肉芽腫性多血管炎，是因?yàn)樗脑\斷特異性更高）；

第二步，通過(guò)以下4條途徑，只要滿足其中任意一條，則可診斷肉芽腫性多血管炎：

• 是否滿足美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)的分類標(biāo)準(zhǔn)；
• 是否具有教堂山共識(shí)會(huì)議規(guī)定的肉芽腫性多血管炎病理特征；
• 是否滿足教堂山共識(shí)會(huì)議規(guī)定的顯微鏡下多血管炎的病理特征+至少一項(xiàng)肉芽腫性多血管炎的替代標(biāo)記；
• 是否滿足ANCA 陽(yáng)性+任意一項(xiàng)肉芽腫性多血管炎的替代標(biāo)記；

第三步：通過(guò)以下兩條途徑診斷顯微鏡下多血管炎：

• 看臨床和病理表現(xiàn)是否符合小血管炎，而且不能存在肉芽腫性多血管炎的替代標(biāo)記；
• 是否滿足ANCA陽(yáng)性+腎血管炎的替代標(biāo)記；第四步：如果以上均不符合或不滿足，則診斷未分化小血管炎或者結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎。

26. 2017年ACR/EULAR關(guān)于ANCA相關(guān)性血管炎的新分類標(biāo)準(zhǔn)草案包括哪些內(nèi)容？

答：2017年ACR聯(lián)合歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）共同推出了新的ANCA相關(guān)性血管炎分類標(biāo)準(zhǔn)草案（見(jiàn)表7~表9），使得ANCA相關(guān)性血管炎的臨床和研究有了新的工具。由于該套分類標(biāo)準(zhǔn)尚未正式發(fā)表，亦未獲得官方驗(yàn)證，因此僅供臨床參考。

27.如何診斷巨細(xì)胞動(dòng)脈炎？

答：根據(jù)1990年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)的診斷分類標(biāo)準(zhǔn)來(lái)診斷，見(jiàn)如下表10。

28.如何診斷大動(dòng)脈炎？

答：1990年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)的診斷分類標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表11。2018年ACR會(huì)議及2019年國(guó)際血管炎會(huì)議均提出了新的大動(dòng)脈炎分類標(biāo)準(zhǔn)：在年齡≤60歲及影像學(xué)提示有血管壁炎癥的基礎(chǔ)上，以下標(biāo)準(zhǔn)總分≥5分可診斷為大動(dòng)脈炎：

1）臨床癥狀方面：

• 女性，1分；
• 由血管炎導(dǎo)致的心絞痛或缺血性心臟疼痛，2分；
• 上肢/下肢跛行，2分；

2）血管體檢：

• 動(dòng)脈雜音 ，2分；
• 上肢脈搏減弱，2分；
• 頸部-脈搏減弱或觸痛，2分；
• 上肢收縮壓差≥20mmHg，1分；

3）血管造影或超聲檢查：

• 受累血管數(shù)量：1支血管，1分；2支血管，2分；3支或以上，3分；
• 血管炎癥累及雙側(cè)動(dòng)脈，1分；
• 腹主動(dòng)脈伴腎動(dòng)脈或腸系膜動(dòng)脈受累，3分。應(yīng)注意與先天性主動(dòng)脈狹窄、感染性主動(dòng)脈炎、動(dòng)脈硬化、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、白塞病、IgG4相關(guān)性疾病、復(fù)發(fā)性多軟骨炎等疾病鑒別。

29.診斷ANCA相關(guān)性血管炎應(yīng)注意哪些？

答：1）一部分肉芽腫性多血管炎/嗜酸性肉芽腫性多血管炎患者病變僅局限于呼吸系統(tǒng)，無(wú)其他器官、系統(tǒng)受累依據(jù)，但臨床及病理學(xué)表現(xiàn)與肉芽腫性多血管炎/嗜酸性肉芽腫性多血管炎累及呼吸道的患者完全一致，常將這部分患者歸為肉芽腫性多血管炎/嗜酸性肉芽腫性多血管炎，而非單器官性血管炎(尤其當(dāng) ANCA 陽(yáng)性時(shí))；

2）嗜酸性肉芽腫性多血管炎的血管外表現(xiàn)往往為非肉芽腫性；

3）ANCA 陽(yáng)性的嗜酸性肉芽腫性多血管炎患者的腎損害發(fā)生率高；

4）感染、腫瘤等疾病也可表現(xiàn)為發(fā)熱和ANCA陽(yáng)性，需注意排除。尤其相當(dāng)一部分亞急性感染性心內(nèi)膜炎患者可伴有ANCA陽(yáng)性。

30.如何鑒別顯微鏡下多血管炎、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎及肉芽腫性多血管炎？

答：見(jiàn)表12。

31.系統(tǒng)性血管炎如何判斷病情活動(dòng)？

答：主要采用伯明翰系統(tǒng)性血管炎活動(dòng)評(píng)分(Birmingham Vasculitis Activity Score)標(biāo)準(zhǔn)，見(jiàn)表13。其應(yīng)用更廣，從患者過(guò)去4周匯總9個(gè)方面的情況，各系統(tǒng)評(píng)分有更高限，9單項(xiàng)總評(píng)分更高63分，如≥15分為病情活動(dòng)。

32.檢測(cè)抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)有哪些臨床意義？

答：1）抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體在顯微鏡下主要分為兩種類型——胞漿型(c-ANCA)和核周型(p-ANCA)，見(jiàn)圖7，分別對(duì)應(yīng)于靶抗原蛋白酶3（PR3)和髓過(guò)氧化物酶（MPO)，即PR3-ANCA和MPO-ANCA，通過(guò)ELISA方法可以檢測(cè)出來(lái)，比熒光免疫法的檢測(cè)結(jié)果更具特異性。

2）國(guó)外報(bào)道，c-ANCA和PR3-ANCA與肉芽腫性多血管炎具有更高的敏感性和特異性；而p-ANCA和MPO-ANCA與顯微鏡下多血管炎具有更密切的相關(guān)性，兩者均可作為相應(yīng)疾病診斷和治療的監(jiān)控指標(biāo)。

3）存在下列疾病時(shí)可出現(xiàn)假陽(yáng)性:①感染性疾病：艾滋病,心內(nèi)膜炎,胰纖維性囊腫(繼發(fā)感染),病毒性腸炎等,②腫瘤:心房粘液瘤,結(jié)腸癌,支氣管癌,非何杰金淋巴瘤等, ③其他:炎癥性腸病、自身免疫性肝病、嗜酸細(xì)胞增高性纖維肌痛綜合征,Sweet綜合征等。

33.判斷系統(tǒng)性血管炎病情活動(dòng)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)有哪些？

答：1）MPO-ANCA和PR3-ANCA，滴度增高，提示疾病活動(dòng)性增高，滴度減低提示疾病活動(dòng)度減低。

2）血沉和C-反應(yīng)蛋白：兩者增高均提示疾病活動(dòng)性增強(qiáng)，其中C-反應(yīng)蛋白比血沉具有更高的判斷價(jià)值，但在大血管炎中血沉升高似乎更有價(jià)值；

3）血清金屬蛋白酶3，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；

4）血清白介素-25和白介素-32 ：前者主要由嗜酸細(xì)胞產(chǎn)生，與嗜酸性肉芽腫性多血管炎的病情活動(dòng)相關(guān)，后者可能與肉芽腫性多血管炎的病情活動(dòng)相關(guān)，并與療效相關(guān)；

5）血清中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白：也稱脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-20。與伯明翰系統(tǒng)性血管炎活動(dòng)評(píng)分、血沉、C-反應(yīng)蛋白和ANCA水平相關(guān)（與伯明翰系統(tǒng)性血管炎活動(dòng)評(píng)分的相關(guān)性更強(qiáng)）；

6）血清骨橋蛋白；

7）PET-CT：有助于大血管炎病情活動(dòng)判斷，見(jiàn)圖8。

8）PTX-3（正五聚蛋白-3）、IL-6可用于大動(dòng)脈炎的疾病活動(dòng)性評(píng)估。

34.ANCA增高能判斷為ANCA相關(guān)血管炎病情活動(dòng)嗎？

答：ANCA滴度升高可能提示病情活動(dòng)，但需要結(jié)合具體的臨床表現(xiàn)。有研究提示，一方面，ANCA滴度升高者中，48%在隨訪中出現(xiàn)了病情活動(dòng)，另一方面，在所有復(fù)發(fā)者，有51%的患者出現(xiàn)ANCA滴度升高，ANCA滴度不升高而出現(xiàn)病情活動(dòng)者很少。當(dāng)然，判斷ANCA相關(guān)性血管炎是否有病情活動(dòng)是一個(gè)較復(fù)雜的過(guò)程，需要借助的工具很多，較常用的包括：伯明翰血管炎活動(dòng)性評(píng)分（BVAS）-1994、BVAS-2003及BVAS/WG，系統(tǒng)性血管炎損傷指數(shù)評(píng)估量表（VDI）和疾病累及范圍指數(shù)（DEI）及系統(tǒng)性血管炎疾病預(yù)后評(píng)估量表5因子評(píng)分（FFS）-1996和FFS-2009等，因此，患有該類疾病的患者應(yīng)該到醫(yī)院找專科醫(yī)師進(jìn)行這些專業(yè)的評(píng)估。

35.如何判斷大動(dòng)脈炎的病情活動(dòng)？

答：1994年，Kerr等提出近一個(gè)月符合以下4項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中2項(xiàng)以上者為病情活動(dòng)：

1）全身癥狀如發(fā)熱、多關(guān)節(jié)痛和多肌痛,排除其他原因；

2）近期出現(xiàn)血管缺血或炎癥：肢體跛行,四肢脈搏或血壓不能觸及或減弱,青紫,或血管性疼痛；

3）血管造影異常；

4）血沉升高。

此外，血管超聲造影或全身血管MRA見(jiàn)動(dòng)脈管壁增厚和強(qiáng)化、影像學(xué)提示血管受累加重也提示大動(dòng)脈炎疾病活動(dòng)。

36.系統(tǒng)性血管炎的治療原則是什么？

答：1）快速診斷；

2）快速個(gè)體化治療(根據(jù)有無(wú)器官受累及病情活動(dòng)選擇不同治療方案)；

3）聯(lián)合用藥誘導(dǎo)緩解；

4）維持緩解，盡可能減少激素劑量；

5）預(yù)防藥物毒性；

6）臟器功能支持和替代；

7）內(nèi)科治療效果不佳可考慮血管成形術(shù)和旁路術(shù)。

37.治療ANCA相關(guān)性血管炎用環(huán)磷酰胺沖擊還是口服更好？

答：1）與口服(3~6個(gè)月)相比，環(huán)磷酰胺沖擊(6~9個(gè)月)誘導(dǎo)緩解率稍高，可能更利于誘導(dǎo)緩解，緩解速度及對(duì)靶器官(腎)保護(hù)上無(wú)明顯差別；

2）與口服相比，環(huán)磷酰胺沖擊的副作用較低，白細(xì)胞降低發(fā)生率較低，而感染和絕經(jīng)等無(wú)明顯差別；

3）與口服相比，環(huán)磷酰胺沖擊的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高。

38.ANCA相關(guān)性血管炎如何治療？

答：1）糖皮質(zhì)激素：強(qiáng)的松/強(qiáng)的松龍 1mg/(kg.d)，目標(biāo)為3個(gè)月內(nèi)漸減到15mg/d以下。

2）環(huán)磷酰胺：首選的免疫抑制劑，后來(lái)研究證實(shí)，血肌酐<4 mg/dl(354μmol/l)的ANCA相關(guān)性血管炎患者用利妥昔單抗的有效性與環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)/硫唑嘌呤維持一樣。2009年歐洲血管炎研究小組根據(jù)病變范圍、程度和藥物療效，把ANCA相關(guān)性血管炎分為五型，其治療推薦如表14。

• 局限型 (localized) ：即上和/或下呼吸道受累，無(wú)任何其他系統(tǒng)受累或全身癥狀。可用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合甲氨蝶呤(口服或其他途徑)，甲氨蝶呤起始15mg/周，如可耐受，1~2個(gè)月內(nèi)漸增至20~25mg/周，應(yīng)監(jiān)測(cè)甲氨蝶呤濃度；
• 早期全身型：無(wú)危及器官或生命損害的任何情況，治療同局限型。
• 彌漫型：有腎或其他危及生命的器官受損，血肌酐<500 μmol/L (5.6 mg/dL)，治療見(jiàn)表14。
• 嚴(yán)重型：有腎或其他重要臟器功能衰竭，血肌酐>500 μmol/L (5.6 mg/dL)，治療見(jiàn)表6。
• 難治型：對(duì)激素和環(huán)磷酰胺無(wú)效的進(jìn)展型，治療見(jiàn)表14。2019年在《Kidney International》上發(fā)表了ANCA相關(guān)性血管炎的治療流程圖，見(jiàn)圖9。

39.ANCA相關(guān)性血管炎的維持緩解用哪些藥物？有何優(yōu)缺點(diǎn)？

答：ANCA相關(guān)性血管炎的維持緩解期常用藥見(jiàn)表15。

1）硫唑嘌呤與口服環(huán)磷酰胺一樣有效，且更安全，致畸性低和誘發(fā)腫瘤較少，但功能性巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶缺陷者可發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制。

2）與霉酚酸酯相比，硫唑嘌呤更有效，副作用相似。

3）與甲氨蝶呤相比，硫唑嘌呤的療效、副作用和復(fù)發(fā)率無(wú)明顯差別。

4）與甲氨蝶呤相比，來(lái)氟米特更有效，維持緩解復(fù)發(fā)率低(肉芽腫性多血管炎) ，但副作用更大；

5）利妥昔單抗。

40.血漿置換可用于ANCA相關(guān)性血管炎的治療嗎？

答：1）對(duì)于快速進(jìn)展腎病等危及生命的情況可配合血漿置換(1B級(jí)證據(jù)，A級(jí)推薦)。

2）回顧性研究顯示，血漿置換對(duì)嚴(yán)重腎衰伴彌漫性肺泡出血及抗腎小球基底膜抗體有益；

3）嚴(yán)重腎炎者 (肌酐>5.7mg/dl)，血漿置換有助于急性腎衰者脫離透析；

4）不支持長(zhǎng)期行血漿置換。

41.與環(huán)磷酰胺相比，利妥昔單抗治療ANCA相關(guān)性血管炎有何優(yōu)缺點(diǎn)？

答：利妥昔單抗是一種針對(duì)CD20的單克隆抗體的靶向治療。與環(huán)磷酰胺相比，利妥昔單抗治療ANCA相關(guān)性血管炎的特點(diǎn)是：

1）緩解病情速度更快，復(fù)發(fā)病例的緩解率更高；

2）累積緩解率、復(fù)發(fā)率、死亡累積發(fā)生率、終末腎病發(fā)生率和嚴(yán)重副作用發(fā)生率相似。因此，利妥昔單抗誘導(dǎo)治療ANCA相關(guān)性血管炎，雖然還不能替代環(huán)磷酰胺，但不劣于環(huán)磷酰胺，可作為候選方案, 尤其是復(fù)發(fā)病例。

42.利妥昔單抗可用于ANCA相關(guān)性血管炎的誘導(dǎo)緩解嗎？如何用？

答：可以用，利妥昔單抗治療ANCA相關(guān)性血管炎的流程見(jiàn)圖10。2016年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟聯(lián)合歐洲腎臟學(xué)會(huì)-歐洲透析和移植學(xué)會(huì)對(duì)治療ANCA相關(guān)性血管炎的建議如下：

1）適應(yīng)證：①新診斷ANCA相關(guān)性血管炎，誘導(dǎo)緩解療效與環(huán)磷酰胺相同，可用于有環(huán)磷酰胺禁忌癥患者；②難治或復(fù)發(fā)性ANCA相關(guān)性血管炎，療效肯定；③不同類型ANCA相關(guān)性血管炎：頭頸部受累肉芽腫性多血管炎和兒童ANCA相關(guān)性血管炎均可考慮用。

2）用法：如下兩種方法均有效，但無(wú)對(duì)比實(shí)驗(yàn)。一是每周用375mg/m2，連續(xù)4周；第二種是每2周用1000mg，用2次；近些年推出了小劑量方案，用法是每次375mg/m2，相隔2周共使用2次。不建議常規(guī)加環(huán)磷酰胺，只有在有嚴(yán)重威脅器官或生命狀況如急進(jìn)腎小球腎炎時(shí)為快速控制疾病，可考慮加環(huán)磷酰胺，用利妥昔單抗治療后是否繼續(xù)用其他免疫抑制劑尚無(wú)定論，首次利妥昔單抗可予靜脈或口服大劑量激素快速控制病情，激素減量方法無(wú)推薦。

3）療效：對(duì)新診斷ANCA相關(guān)性血管炎的長(zhǎng)期預(yù)后是否優(yōu)于傳統(tǒng)療法尚缺證據(jù)，但對(duì)難治性ANCA相關(guān)性血管炎總體療效優(yōu)于其他療法。利妥昔單抗誘導(dǎo)緩解后應(yīng)密切隨訪，如復(fù)發(fā)可推薦再次用，提前再次用可降低復(fù)發(fā)率。

4）安全性：尚無(wú)證據(jù)證明增加嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn), 藥物相關(guān)的其他副作用發(fā)生率與其治療其他疾病相似，建議首次用利妥昔單抗前至少1個(gè)月注射疫苗。

43.利妥昔單抗可用于ANCA相關(guān)性血管炎的維持緩解治療嗎？如何用？

答：2020年2月，英國(guó)專家小組制定了利妥昔單抗用于ANCA相關(guān)性血管炎維持緩解的治療指南。

1）肉芽腫性多血管炎/顯微鏡下多血管炎新發(fā)和復(fù)發(fā)患者用利妥昔單抗誘導(dǎo)治療后，建議用利妥昔單抗維持緩解，在應(yīng)用環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)治療后也可考慮用利妥昔單抗維持治療。

2）嗜酸性肉芽腫性多血管炎患者：利妥昔單抗用于維持緩解的證據(jù)有限，整體治療反應(yīng)可能不及肉芽腫性多血管炎和顯微鏡下多血管炎，停用糖皮質(zhì)激素對(duì)這類患者可能更具挑戰(zhàn)性，使用方法與肉芽腫性多血管炎和顯微鏡下多血管炎相同。

3）方法：以固定的間隔應(yīng)用，每半年用500 mg或1000 mg，為期2年，停藥后存在持續(xù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)監(jiān)測(cè)，如果復(fù)發(fā)，或有ANCA持續(xù)升高或復(fù)發(fā)后可能危及器官和生命，應(yīng)延長(zhǎng)治療時(shí)間，可拉長(zhǎng)時(shí)間間隔，半年到1年用500~1000mg，更多治療5年。根據(jù)疾病活動(dòng)度和器官受累的嚴(yán)重程度來(lái)確定，可參考ANCA和B細(xì)胞恢復(fù)情況指導(dǎo)維持治療。

4）如果正在用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤或嗎替麥考酚酯維持緩解治療者，準(zhǔn)備換用利妥昔單抗時(shí)，應(yīng)停用現(xiàn)有這些藥。

5）對(duì)于所有接受利妥昔單抗維持治療的患者建議預(yù)防卡氏肺囊子菌感染，接種流感和肺炎球菌疫苗，更好在接受利妥昔單抗治療前至少1個(gè)月接種，避免接種活疫苗，治療時(shí)機(jī)不影響疫苗接種。

6）利妥昔單抗維持治療時(shí)，所有患者都應(yīng)監(jiān)測(cè)免疫球蛋白，如果出現(xiàn)復(fù)發(fā)或非典型感染，或IgG <3 g/L(兒童年齡范圍內(nèi)，IgG低于正常年齡下限)，建議進(jìn)行進(jìn)一步檢查，低丙種球蛋白血癥患者可考慮同時(shí)用利妥昔單抗和丙種球蛋白，如果發(fā)生遲發(fā)性中性粒細(xì)胞減少，不再使用利妥昔單抗。

44.難治性ANCA相關(guān)性血管炎如何治療？

答：1）丙種球蛋白沖擊：400mg~2g/kg.d，沖擊5天；

2）嗎替麥考酚酯1~2g/d 口服；

3）15-脫氧精胍素 0.5mg/kg.d 皮下注射，直到白細(xì)胞更低，然后停用直到恢復(fù)正常(6個(gè)循環(huán))；

4）抗胸腺球蛋白 2.5mg/kg.d ，靜脈輸液，用10天(根據(jù)淋巴細(xì)胞數(shù)調(diào)節(jié))；

5）靜脈用利妥昔單抗；

6）英夫利昔單抗3~5mg/kg，靜脈輸液，每月 1~2次；

7）造血干細(xì)胞移植或間充質(zhì)干細(xì)胞移植：自體造血干細(xì)胞移植有效，但費(fèi)用高；異體造血干細(xì)胞移植有效，但要抗排異，不但費(fèi)用高，死亡率也較高；自體和異體間充質(zhì)干細(xì)胞移植有效，異體間充質(zhì)干細(xì)胞移植后不需抗排異；

8）阿倫單抗（Alemtuzumab，人源化抗CD52單抗）：可清除淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞。

45.系統(tǒng)性血管炎患者，是否可配合中醫(yī)中藥治療呢？

答：可以。

46.ANCA相關(guān)性血管炎更終是否可停藥?

答：不能停藥，需要降階梯維持治療。有研究顯示，誘導(dǎo)緩解后維持治療的患者停用甲氨喋呤或硫唑嘌呤，復(fù)發(fā)率高達(dá)73%，大多數(shù)病情復(fù)發(fā)都在霉酚酸酯和硫唑嘌呤減量后。

47.ANCA相關(guān)性血管炎容易復(fù)發(fā)嗎？

答：較易復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)的高危因素是：

1）抗PR3-ANCA抗體陽(yáng)性的肉芽腫性多血管炎，特別是上呼吸道和下呼吸道、眼睛和耳受累者。

2）誘導(dǎo)治療強(qiáng)度不夠；

3）過(guò)早停用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑；

4）誘導(dǎo)緩解后ANCA持續(xù)陽(yáng)性或滴度增高，或慢性鼻部金黃色葡萄球菌感染。

48.ANCA相關(guān)性血管炎復(fù)發(fā)如何治療？

答：需要根據(jù)復(fù)發(fā)的嚴(yán)重程度決定。首次誘導(dǎo)成功的方案仍可以作為一線治療再使用。如果復(fù)發(fā)不嚴(yán)重，可短暫增加糖皮質(zhì)激素的劑量，如每日0.5mg/kg可能控制病情進(jìn)展。免疫抑制藥可換用利妥昔單抗，有研究認(rèn)為，復(fù)發(fā)病例用利妥昔單抗比環(huán)磷酰胺更好。

49.ANCA相關(guān)性血管炎患者有哪些日常注意事項(xiàng)？

答：1）規(guī)律用藥，定期復(fù)診，治療初期每個(gè)月復(fù)診1次，治療后期或維持緩解期每3~6個(gè)月復(fù)診一次，注意觀察有無(wú)發(fā)熱、關(guān)節(jié)肌肉疼痛、皮疹、血尿等，如出現(xiàn)，及時(shí)就診。

2）需長(zhǎng)期用藥治療，不能擅自停藥和改變藥物劑量，病情穩(wěn)定2年以上的患者，可在醫(yī)生指導(dǎo)下，逐步減少藥物，但停藥需謹(jǐn)慎再謹(jǐn)慎。

3）有腎功能受損的患者建議優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，控制蛋白質(zhì)總量，每日每公斤蛋白質(zhì)不超過(guò)0.8克，限制水和鹽的攝入量；

4）適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，強(qiáng)度和時(shí)間根據(jù)總體健康狀態(tài)而定，需要循序漸進(jìn)，避免過(guò)度。

50.系統(tǒng)性血管炎患者是否可抽煙喝酒？

答：不建議吸煙喝酒。

51.維生素D缺乏的系統(tǒng)性血管炎患者能曬太陽(yáng)嗎？

答：這個(gè)需要看患者是否對(duì)紫外線過(guò)敏，部分患者可能存在日曬后過(guò)敏，可能誘發(fā)自身免疫異常，而不能曬。當(dāng)然，多數(shù)患者不存在日光過(guò)敏，可適當(dāng)日曬，但不能暴曬。

52.育齡期女性更常見(jiàn)的系統(tǒng)性血管炎是哪一種？

答：系統(tǒng)性血管炎包括很多種，育齡期更多見(jiàn)的系統(tǒng)性血管炎是大動(dòng)脈炎和白塞病。

53.系統(tǒng)性血管炎對(duì)女性生育功能有哪些影響？

答：1）如果營(yíng)養(yǎng)卵巢和子宮的血管沒(méi)有受累，則系統(tǒng)性血管炎一般不會(huì)影響女性生育能力；

2）病情嚴(yán)重導(dǎo)致重要臟器受累，則女性無(wú)法完成生育任務(wù)；

3）如果病情嚴(yán)重而使用大劑量糖皮質(zhì)激素或環(huán)磷酰胺等治療，可能導(dǎo)致月經(jīng)期紊亂、無(wú)排卵周期甚至閉經(jīng)，則影響生育。

54.系統(tǒng)性血管炎患者妊娠對(duì)原發(fā)病有無(wú)影響？

答：1）根據(jù)系統(tǒng)性血管炎的類型不同，可能影響不一樣。

2）大動(dòng)脈炎患者懷孕后一般不會(huì)病情惡化，有個(gè)別報(bào)道孕期大動(dòng)脈炎有改善，產(chǎn)后大動(dòng)脈炎的炎癥反應(yīng)未加重；

3）白塞病：妊娠期2/3的患者病情惡化，1/3緩解，原發(fā)病和妊娠本身易導(dǎo)致血栓形成，皮膚粘膜型在妊娠初期易發(fā)生病情惡化。病情改善者在產(chǎn)后、月經(jīng)期或月經(jīng)后有病情反彈現(xiàn)象；

4）結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎：疾病本身發(fā)生中、小動(dòng)脈狹窄，在此基礎(chǔ)上并發(fā)妊娠期高血壓會(huì)加重不良妊娠；

5）肉芽腫性多血管炎：緩解期患者在孕期的復(fù)發(fā)率為25%，孕期病情活動(dòng)常見(jiàn)于孕早、中期或產(chǎn)后，且取決于器官受累程度。疾病活動(dòng)期合并妊娠或在妊娠期間發(fā)病者是孕婦與胎兒死亡的高危因素。妊娠期間發(fā)病者或疾病活動(dòng)者易發(fā)生早產(chǎn)。

55.是小血管炎還是大血管炎更加影響懷孕？

答：沒(méi)有相應(yīng)的報(bào)道，不管大血管炎還是小血管炎，是否影響懷孕關(guān)鍵看如下情況：

1）是否有重要臟器受累，如果發(fā)生了高血壓、腎功能不全、充血性心力衰竭和腦血管意外等，則肯定影響懷孕。

2）是否影響供應(yīng)子宮和卵巢的血管，如果累及，則肯定影響懷孕；

3）是否長(zhǎng)期大劑量使用了環(huán)磷酰胺和雷公藤多甙：這兩種藥物會(huì)導(dǎo)致卵巢功能減退，甚至絕經(jīng)。

4）是否使用了易致畸的慢作用抗風(fēng)濕藥物：沙利度胺必須停用半年以上，甲氨蝶呤、霉酚酸酯等藥物需停用3~6月，來(lái)氟米特需停用2年或消膽胺洗脫。

56.大動(dòng)脈炎患者反復(fù)出現(xiàn)不良妊娠，一定是病情活動(dòng)導(dǎo)致的嗎？

答：不一定。可能的原因是：

1）大動(dòng)脈炎早期疾病活動(dòng)；

2）大動(dòng)脈炎的并發(fā)癥：高血壓、腎功能不全、充血性心力衰竭和腦血管意外，妊娠期由于血容量明顯增加，各臟器(如心、腎)負(fù)擔(dān)加重，可導(dǎo)致上述并發(fā)癥加重；子癇前期的發(fā)生率也很高，尤其是孕前就有臟器受累的患者。此外，由于合并癥的發(fā)生、子宮動(dòng)脈血流減少，均可導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)狀況不良，易發(fā)生自然流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒發(fā)育遲緩，甚至胎死宮內(nèi)。因此大動(dòng)脈炎合并妊娠出現(xiàn)妊娠并發(fā)癥和不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。有關(guān)并發(fā)癥及妊娠結(jié)局的報(bào)道不一。Sharma等報(bào)道了12例大動(dòng)脈炎患者的24次妊娠，其中11例腹主動(dòng)脈受累、9例腎動(dòng)脈受累。妊娠結(jié)局 5例為小于胎齡兒、4例早產(chǎn)、2例流產(chǎn)、5例胎死宮內(nèi)；妊娠并發(fā)癥包括4例子癇前期、2例充血性心衰及腎功能不全。認(rèn)為基礎(chǔ)血壓水平?jīng)Q定了疾病對(duì)妊娠的影響，血壓>180／106 mmHg、腹主動(dòng)脈受累、就診時(shí)間晚是胎死宮內(nèi)患者的共同特點(diǎn)，也是導(dǎo)致胎兒發(fā)育遲緩的重要因素。Gasch等總結(jié)了報(bào)道的137次妊娠，流產(chǎn)率15％、早產(chǎn)率8％，15％的新生兒出生體重低，39％的母親發(fā)生子癇前期。

3）合并產(chǎn)科抗磷脂綜合征。

4）其他因素：子宮解剖因素，內(nèi)分泌因素和遺傳因素等。

57.系統(tǒng)性血管炎患者可以懷孕嗎？

答：系統(tǒng)性血管炎患者是否可以懷孕取決于：

1）病情是否平穩(wěn)：如果在病情不穩(wěn)定，懷孕則可能加重病情，導(dǎo)致不良妊娠；

2）是否存在重要臟器的受累：懷孕可使已受損重要臟器的負(fù)擔(dān)加重，導(dǎo)致不良妊娠；

3）是否已停用對(duì)胎兒毒性較大的藥物足夠時(shí)間：很多毒性較大的藥物如環(huán)磷酰胺，需要停足夠時(shí)間并調(diào)整為對(duì)妊娠相對(duì)安全的藥物，才能懷孕。所以，孕前必須請(qǐng)風(fēng)濕免疫科醫(yī)生評(píng)估病情后，確定懷孕時(shí)機(jī)。

58.系統(tǒng)性血管炎患者孕前應(yīng)該進(jìn)行哪些評(píng)估？

答：1）綜合評(píng)估：根據(jù)既往孕產(chǎn)史、系統(tǒng)性血管炎病史、當(dāng)前疾病活動(dòng)度、更后發(fā)作時(shí)間、大動(dòng)脈受累范圍、臟器損害程度及功能狀態(tài)和更近血清學(xué)檢查結(jié)果等情況，評(píng)估患者是否可以備孕；

2）如果病情穩(wěn)定至少6個(gè)月以上，無(wú)重要臟器受累和使用毒性較大的藥物(停用足夠時(shí)間)，可考慮備孕。

59.系統(tǒng)性血管炎患者什么時(shí)候可妊娠？

答：1）病情穩(wěn)定至少半年到一年以上，有些需要維持緩解至少2年，而PR3-ANCA持續(xù)陽(yáng)性的肉芽腫性血管炎需治療5年；如果以前有尿蛋白，建議24小時(shí)尿蛋白定量<0.5g ；

2）無(wú)重要臟器損害；

3）糖皮質(zhì)激素劑量強(qiáng)的松<15mg/日；

4）停用免疫抑制藥物(環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、 雷公藤等)半年以上；而來(lái)氟米特需要停2年或者消膽胺洗脫后血液中未見(jiàn)殘留。

60.系統(tǒng)性血管炎患者在哪些情況下不能懷孕？

答：1）病情在活動(dòng)期；

2）有重要臟器嚴(yán)重受累的：如重度限制性肺部疾病；慢性腎功能衰竭；嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓；中重度心功能衰竭；未控制的高血壓等；

3）既往有過(guò)子癇前期，尤其是曾經(jīng)使用阿司匹林及肝素治療后仍出現(xiàn)嚴(yán)重的早發(fā)性子癇前期。

61.大動(dòng)脈炎分很多類型，哪個(gè)類型影響懷孕更大？

答：大動(dòng)脈炎臨床分型根據(jù)Lupi．Herrera分類，按血管病變部位分型：I型：頭臂動(dòng)脈型，主要累及主動(dòng)脈弓及其分支；II型：胸腹主動(dòng)脈型，主要累及降主動(dòng)脈以及腹主動(dòng)脈；III型：廣泛型，具有以上兩種臨床特征；IV 型：肺動(dòng)脈型。其中廣泛型影響更大，頭臂動(dòng)脈型影響更小。協(xié)和醫(yī)院有一個(gè)7例患者的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，其中頭臂動(dòng)脈型患者3例，孕前血壓正常，經(jīng)密切監(jiān)測(cè)隨訪，無(wú)妊娠并發(fā)癥及不良妊娠結(jié)局發(fā)生，均維持妊娠到足月，2例自然分娩，1例因產(chǎn)科因素行剖宮產(chǎn)。廣泛型患者3例，2例孕前患有高血壓者繼發(fā)子癇前期，1例發(fā)生左心衰，1例孕 25周就診時(shí)發(fā)現(xiàn)腎功能不全。

62.用多長(zhǎng)時(shí)間的環(huán)磷酰胺會(huì)導(dǎo)致卵巢功能減退和絕經(jīng)呢？

答：1）環(huán)磷酰胺導(dǎo)致生殖毒性是公認(rèn)的，這是由于環(huán)磷酰胺的活性代謝產(chǎn)物是通過(guò)與DNA細(xì)胞內(nèi)酶及蛋白質(zhì)交聯(lián)而產(chǎn)生對(duì)卵巢的毒性，使初級(jí)卵泡和次級(jí)卵泡的數(shù)量明顯減少，可造成卵巢功能衰竭，引起閉經(jīng)和不孕。一項(xiàng)研究《環(huán)磷酰胺對(duì)大鼠卵巢功能的影響》結(jié)果提示，環(huán)磷酰胺作用下卵巢形態(tài)學(xué)改變顯著的是原始卵泡數(shù)目減少，提示這可能是其減少卵巢儲(chǔ)備量，致卵巢功能受損的主要機(jī)制之一。

2）環(huán)磷酰胺是否誘發(fā)生殖毒性與用藥時(shí)間、累積劑量及初始年齡有關(guān)。6項(xiàng)研究的薈萃分析提示，環(huán)磷酰胺的累積劑量在12~25g之間，年齡40歲以上，且治療時(shí)間超過(guò)6個(gè)月以上，約有1/3患者更終會(huì)發(fā)展為卵巢功能衰竭。

63.為了保存生育力，使用環(huán)磷酰胺的ANCA相關(guān)性血管炎患者怎么辦？

答：1）為了避免環(huán)磷酰胺治療的年輕女性出現(xiàn)原發(fā)性卵巢功能不全，條件性推薦每個(gè)月使用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑聯(lián)合治療，可逆性抑制下丘腦-垂體-卵巢軸,引起假性絕經(jīng)，下調(diào)垂體促卵泡生成素和促黃體生成素分泌,降低雌激素和孕激素,阻止原始卵泡成熟,使卵巢中卵泡處于對(duì)環(huán)磷酰胺低敏感狀態(tài)，減少卵巢血運(yùn),減少卵巢局部環(huán)磷酰胺濃度，用法是亮丙瑞林3.75mg(體重<50kg減半)皮下或肌肉注射,每4周1次,共3～6個(gè)月,用環(huán)磷酰胺前2周用(不與環(huán)磷酰胺同時(shí)用,否則致卵巢損傷)，第1次注射后3~8周無(wú)月經(jīng),性激素降低, 注射停止后6~12周月經(jīng)恢復(fù)，副作用主要是絕經(jīng)期綜合征(25%有潮熱)、血凝異常和骨質(zhì)疏松。

2）長(zhǎng)期用環(huán)磷酰胺的患者也可低溫保存卵泡、卵母細(xì)胞或胚胎。

64.因環(huán)磷酰胺治療導(dǎo)致絕經(jīng)的ANCA相關(guān)性血管炎患者，想懷孕生孩子，怎么辦呢？

答：1）評(píng)估卵巢功能：查基礎(chǔ)性激素、婦科超聲及抗苗勒氏激素等，綜合評(píng)價(jià)，小部分患者雖然已絕經(jīng)，但如果停用環(huán)磷酰胺足夠長(zhǎng)時(shí)間，仍有恢復(fù)月經(jīng)和卵巢功能的可能性。如我們?cè)龅揭焕龔浡驜淋巴瘤患者，使用環(huán)磷酰胺后出現(xiàn)閉經(jīng)，停用環(huán)磷酰胺并長(zhǎng)期服用激素維持月經(jīng)5年，之后因出現(xiàn)結(jié)締組織病，長(zhǎng)期口服硫酸羥氯喹維持，用藥期間自行懷孕。

2）可試用一些改善卵巢功能的藥如輔酶Q10、DHEA、維生素E、蒲公英T1口服液等，數(shù)月后評(píng)估卵巢功能的改善情況；

3）可試用人工周期和促排卵措施；

4）借卵進(jìn)行輔助生殖。

65.系統(tǒng)性血管炎患者腎功能不全，查BUN 12mmol/L, 肌酐134umol/L，能否懷孕？

答：不建議懷孕。懷孕后，隨著月份的增加，胎兒的增長(zhǎng)，會(huì)增加心、肺、腎臟的負(fù)擔(dān)，易加重病情，往往出現(xiàn)難以控制的血壓增高，心衰及腎衰等，同時(shí)也可能導(dǎo)致不良妊娠出現(xiàn)，建議腎功能恢復(fù)后再懷孕。

66.大動(dòng)脈炎患者，四肢血壓不同，左上肢是150/90mmHg, 右上肢是120/70mmHg, 能否懷孕呢？

答：雙側(cè)上肢血壓差別大可能因?yàn)樯现珓?dòng)脈有受累狹窄，能否懷孕取決于重要臟器的血管有無(wú)受累，臟器功能是否正常。如果均正常，且無(wú)病情活動(dòng)，僅雙側(cè)上肢血壓不相同，經(jīng)過(guò)風(fēng)濕免疫科和婦產(chǎn)科的評(píng)估后，考慮可懷孕。

67.結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎患者出現(xiàn)假性動(dòng)脈瘤，能否懷孕生育？

答：結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎是主要侵犯中小肌性動(dòng)脈，呈節(jié)段性分布，多發(fā)生于動(dòng)脈分叉處，并向遠(yuǎn)端擴(kuò)散。因血管壁內(nèi)彈力層破壞，在狹窄處近端因血管內(nèi)壓力增高，血管擴(kuò)張形成動(dòng)脈瘤。少數(shù)病例可因動(dòng)脈瘤破裂而致內(nèi)臟出血，懷孕后由于腹部壓力的增高，可能加重出血的機(jī)率，出現(xiàn)危險(xiǎn)，故而不建議懷孕生育。

68.系統(tǒng)性血管炎患者一個(gè)月前剛做了血管造影，影響懷孕嗎？

答：為規(guī)范臨床診治以及指導(dǎo)妊娠期和哺乳期影像學(xué)檢查的選擇及解讀，美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)聯(lián)合其他相關(guān)部門制定了專門的指南。其中指出X線和CT的原理基本相同，均存在電離輻射，對(duì)胎兒存在致死及致畸性，但是其對(duì)胎兒影響的大小主要與檢查時(shí)的妊娠時(shí)期及輻射劑量相關(guān)。如果非常高的暴露發(fā)生在胚胎早期，其對(duì)胚胎是致命的，但是實(shí)際上，在診斷性成像中并不會(huì)使用如此高的劑量。盡管碘造影劑可通過(guò)胎盤，但是動(dòng)物研究表明其并無(wú)致畸或致突變效應(yīng)。為確保安全，建議造影劑僅在可給胎兒或孕婦帶來(lái)絕對(duì)影響治療的診斷信息時(shí)方可使用。懷孕前兩周內(nèi)如果接受了高于10rads的X線照射，可能會(huì)殺死胚胎，但是這是一個(gè)全或無(wú)的關(guān)系，也就是說(shuō)如果胎兒存活了，就沒(méi)有問(wèn)題。

69.患者母親有系統(tǒng)性血管炎，女兒查ANA1:320陽(yáng)性，但無(wú)癥狀，懷孕需用藥嗎？

答：1）系統(tǒng)性血管炎有一定的遺傳傾向，但不是遺傳病，ANA已陽(yáng)性，提示存在自身免疫異常的問(wèn)題，可進(jìn)一步多查一些免疫學(xué)項(xiàng)目；

2）對(duì)于無(wú)任何不良妊娠史的患者，孕期可在看婦產(chǎn)科同時(shí)，每1~3個(gè)月到風(fēng)濕免疫科進(jìn)行各項(xiàng)指標(biāo)的監(jiān)測(cè)，防止出現(xiàn)不良妊娠。

3）如果是已出現(xiàn)多次不良妊娠史的患者，則孕期可能需要使用一些藥物，防止再次出現(xiàn)不良妊娠。

70.系統(tǒng)性血管炎患者的ANCA為長(zhǎng)期高滴度陽(yáng)性，需要降低到多少才能懷孕？

答：雖然多數(shù)情況下，ANCA高滴度陽(yáng)性可能提示血管炎病情的活動(dòng)，如果臟器損害已恢復(fù)正常半年以上，提示病情活動(dòng)的其他指標(biāo)如C-反應(yīng)蛋白和血沉等也均正常或接近正常，或者經(jīng)過(guò)專業(yè)的BVAS評(píng)估證明疾病處于非活動(dòng)期，那么，僅有高滴度ANCA陽(yáng)性，即使不降低，在不停用治療藥物基礎(chǔ)上，應(yīng)可懷孕，但孕期需要密切觀察。

71.系統(tǒng)性血管炎患者結(jié)婚4年沒(méi)懷孕，可以做試管嬰兒?jiǎn)幔?/u>

答：1）首先檢查不孕的原因，不孕不一定是系統(tǒng)性血管炎導(dǎo)致的；

2）如果查到不孕原因并進(jìn)行治療，仍持續(xù)半年到1年以上不孕，可做試管嬰兒，但應(yīng)處在疾病穩(wěn)定期、并在風(fēng)濕免疫科醫(yī)生密切觀察病情基礎(chǔ)上進(jìn)行。

72.如果系統(tǒng)性血管炎患者做試管嬰兒，用促排藥和性激素類藥，會(huì)導(dǎo)致病情加重嗎？

答：即使在病情穩(wěn)定期，系統(tǒng)性血管炎患者做試管嬰兒導(dǎo)致病情惡化的可能性不能排除。因輔助生殖期間所使用的卵泡刺激素和黃體生成素可促雌激素分泌，或直接補(bǔ)充的的雌激素一方面可調(diào)節(jié)CD4+T細(xì)胞的分化方向，抑制Th1細(xì)胞增殖，促進(jìn)Th2細(xì)胞增殖，打破Th1/Th2平衡，有利于懷孕，但另外一方面，可誘導(dǎo)多克隆B細(xì)胞活化,抑制自身反應(yīng)性B細(xì)胞凋亡,使自身抗體增高，導(dǎo)致病情加重。

73.大動(dòng)脈炎患者因動(dòng)脈狹窄放置支架，長(zhǎng)期用華法林和阿司匹林抗凝，孕后怎么辦？

答：阿司匹林和氯吡格雷在孕期是安全的，但華法林在懷孕期間必須停用，防止胎兒畸形，可考慮使用低分子肝素替代。孕期注意大動(dòng)脈炎是否病情活動(dòng)，以及支架部位的再生血栓。

74.系統(tǒng)性血管炎患者在妊娠期間如何治療？

答：1）建議不停用維持緩解的毒性小的藥物如強(qiáng)的松等，孕期持續(xù)服用；

2）定期監(jiān)測(cè)藥物毒性和病情活動(dòng)性，隨時(shí)調(diào)整方案；

3）如果合并抗磷脂綜合征等易栓癥，可考慮加用阿司匹林和/或低分子肝素等。

75.系統(tǒng)性血管炎患者孕期需要監(jiān)測(cè)哪些項(xiàng)目？

答：1）監(jiān)測(cè)血壓、病情活動(dòng)度、并發(fā)癥和藥物毒性；

2）風(fēng)濕科需要定期查血、尿常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能、糖和脂代謝指標(biāo)、血沉、C反應(yīng)蛋白、凝血功能、免疫球蛋白、自身抗體譜和補(bǔ)體、血栓彈力圖及易栓篩查等；

3）婦產(chǎn)科需要定期做胎兒檢測(cè)：包括超聲多普勒子宮-胎盤血流改變、胎盤回聲變化、羊水量變化及臨床檢查與超聲檢查的胎兒生長(zhǎng)發(fā)育評(píng)估等。

76.系統(tǒng)性血管炎患者在孕期病情活動(dòng)，該怎樣處理？

答：1）如果在孕早期(前三個(gè)月)病情中重度活動(dòng)，建議終止妊娠，如果病情輕度活動(dòng)可考慮激素短期加量，病情穩(wěn)定后減量至強(qiáng)的松15mg/日以下維持；

2）孕中后期出現(xiàn)病情加重，可以考慮甲強(qiáng)龍沖擊和或增加免疫抑制劑，如硫唑嘌呤，他克莫司或環(huán)孢素等，如果病情控制不佳，則可終止妊娠。

77.系統(tǒng)性血管炎患者妊娠期可使用哪些藥物？

答：1）磷酸氯喹和硫酸羥氯喹：FDA分級(jí)中屬于C類，對(duì)胎兒是安全的，備孕期、妊娠期全程、哺乳期均可使用。由于孕期服用硫酸羥氯喹觀察的例數(shù)多于磷酸氯喹，且在母體組織中的濃度在前者低于后者，故孕期服用硫酸羥氯喹比磷酸氯喹好。美國(guó)兒科學(xué)會(huì)認(rèn)為可用于哺乳期。

2）硫唑嘌呤：FDA分級(jí) D級(jí)，可在妊娠期及哺乳期使用，但不作為一線用藥，僅用于病情較重者，且劑量應(yīng)低于2mg/kg.d，如果劑量高，則有發(fā)生胎兒紅細(xì)胞生成受抑的風(fēng)險(xiǎn)。

3）環(huán)孢素A: FDA藥物分類中屬于C類，孕期可服用更低有效劑量，2.5~5.0mg/kg.d，用于難治性患者，哺乳期應(yīng)禁用。

4）糖皮質(zhì)激素：可口服中短效的強(qiáng)的松和甲潑尼龍，但在懷孕的前3個(gè)月內(nèi)應(yīng)以更小劑量(避免增加口裂風(fēng)險(xiǎn))治療。長(zhǎng)期用激素者在圍產(chǎn)期需適當(dāng)增加劑量。

5）非甾類抗炎藥：懷孕的前32周內(nèi)優(yōu)先使用半衰期短的藥物如洛索洛芬。懷孕7個(gè)月后應(yīng)停用，更好間斷服用更低有效劑量的非甾類抗炎藥，以降低胎兒不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

6）丙種球蛋白：在妊娠期母親疾病嚴(yán)重且難治時(shí)，可根據(jù)情況靜脈給予丙種球蛋白。

以下是2020年ACR推薦的風(fēng)濕與骨骼肌肉疾病生殖健康管理指南羅列了主要的抗風(fēng)濕藥物在孕前、孕期和哺乳期的使用指南，供參考，見(jiàn)表16。

表16. 2020年ACR推薦抗風(fēng)濕藥物在

孕前、孕期和哺乳期的使用指南

78.系統(tǒng)性血管炎患者孕期感冒怎么辦？

答：1）基本處理：多飲開(kāi)水或姜糖水，飲食清淡，多食蔬菜水果，保持大便通暢，注意休息，使用不含碘制劑的止咳藥，頭痛發(fā)熱者，可口服撲熱息痛等，孕晚期不用非甾類抗炎藥。

2）不同孕期：孕早期感冒對(duì)胎兒的影響相對(duì)較大，流感病毒或感冒藥都有可能對(duì)胎兒造成致畸如胎兒先天性心臟病、兔唇及神經(jīng)系統(tǒng)畸形等，嚴(yán)重者可能會(huì)被建議終止妊娠。孕中期和孕晚期感冒對(duì)胎兒的影響相對(duì)較小，用藥相對(duì)安全。若感冒嚴(yán)重，長(zhǎng)時(shí)間高燒會(huì)妨礙子宮內(nèi)胎兒的發(fā)育，劇烈咳嗽也可能引起早期破水，甚至是早產(chǎn)。

3）嚴(yán)重程度：輕微感冒無(wú)需服感冒藥，一周可自行痊愈，對(duì)胎兒不會(huì)有什么影響。癥狀較嚴(yán)重者，特別是持續(xù)高燒不退和劇咳，有可能對(duì)胎兒造成一定的影響，盡快就診。

4）是何種原因造成的感冒：由流感病毒引起的感冒可用奧司他韋(達(dá)菲，75mg，口服，每日2次)、扎那米韋、阿昔洛韋、萬(wàn)乃洛韋、帕拉米韋、阿比朵爾、蒲地蘭口服液、板藍(lán)根和小柴胡等，禁用利巴韋林。由細(xì)菌感染引起的感冒可用青霉素類、頭孢類、大環(huán)內(nèi)酯類(阿奇霉素，紅霉素)抗生素。

79.系統(tǒng)性血管炎患者孕期出現(xiàn)肝損害怎么辦？

答：1）完善化驗(yàn)，明確肝損害原因，對(duì)癥處理，使用易善復(fù)、肝泰樂(lè)、雙環(huán)醇或復(fù)方甘草酸苷注射液等保肝治療；

2）注意多休息，適量多喝有保肝作用的蜂蜜水等；

3）減少或停用對(duì)肝有損害作用的藥物。

80.系統(tǒng)性血管炎患者孕期腹瀉怎么辦？

答：1）多休息，喝有咸味的白粥，多喝鹽水，多吃維生素c和葉酸豐富的食物，避免吃辛辣油膩不消化的食物；

2）嚴(yán)重腹瀉及時(shí)就診，因可能導(dǎo)致宮縮引起流產(chǎn)，進(jìn)行必要的檢查如大便常規(guī)和血常規(guī)等，判斷是病毒、細(xì)菌感染還是腸道功能紊亂等，補(bǔ)水分和電解質(zhì)(尤其是鉀離子)，控制感染，使用黃連素和或思密達(dá)等止瀉，適當(dāng)服用益生菌，調(diào)整腸道菌群。

81.系統(tǒng)性血管炎孕婦容易感染新冠肺炎病毒嗎？

答：不能籠統(tǒng)地說(shuō)，是易感還是不易感，需具體分析。

1）人類對(duì)新冠病毒普遍易感：該病毒上的S蛋白與人體粘膜上普通存在的ACE2受體結(jié)合，尤其深部遠(yuǎn)端肺泡，導(dǎo)致肺泡損傷，肺泡腔內(nèi)大量粘液滲出和肺間質(zhì)纖維化，呼吸衰竭；

2）平時(shí)機(jī)體免疫力：平時(shí)從不感冒發(fā)熱，很少出現(xiàn)感染性疾病，也許不易感染新冠肺炎病毒；

3）藥物因素：如果使用了硫酸羥氯喹，可能對(duì)預(yù)防新冠肺炎病毒起到一定的防治作用；而環(huán)孢素或他克莫司等可能降低免疫，而增加感染風(fēng)險(xiǎn)；

4）檢查項(xiàng)目如外周血中NK細(xì)胞的數(shù)量、比例和毒性增高，CD4+T細(xì)胞增高者，可能不容易感染新冠肺炎病毒。

82.用硫酸羥氯喹治療的系統(tǒng)性血管炎孕婦能預(yù)防新冠肺炎發(fā)生嗎？

答：從理論上來(lái)說(shuō)，硫酸羥氯喹(簡(jiǎn)稱羥氯喹)和磷酸氯喹(簡(jiǎn)稱氯喹)可能有這種預(yù)防作用，但需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，羥氯喹或氯喹可抑制新型冠狀病毒生長(zhǎng)。來(lái)自中國(guó)和其他國(guó)家的臨床試驗(yàn)，也發(fā)現(xiàn)對(duì)治療新冠肺炎有效，其作用機(jī)制可能是：

1）能夠抑制病毒的基因表達(dá)，從而抑制病毒復(fù)制；

2）通過(guò)抑制自噬反應(yīng)，干擾病毒的感染和復(fù)制。

3）提高細(xì)胞內(nèi)的PH值，抑制病毒繁殖。

4）可抑制冠狀病毒表面的S蛋白，并改變?nèi)梭wACE2受體結(jié)構(gòu)；

5）降低包括磷酸醋酶A在內(nèi)的多種酶的活性、降低前列腺素的合成和減少白三烯從肺臟的釋放，穩(wěn)定溶酶體膜和抑制溶酶體酶釋放。

83.系統(tǒng)性血管炎患者能否通過(guò)做三代試管篩查致病基因，不讓孩子得病？

答：系統(tǒng)性血管炎的發(fā)病有一定的遺傳因素，但不是遺傳病，也不是單基因病，而且可能與多個(gè)基因相關(guān)，所以無(wú)法篩選出無(wú)多個(gè)致病基因的胚胎。

84.系統(tǒng)性血管炎患者想做試管，一次懷2個(gè)孩子，可以嗎？

答：不建議一次懷孕2個(gè)孩子，因多胎妊娠本身就是一個(gè)危險(xiǎn)因素，系統(tǒng)性血管炎屬于風(fēng)濕病中比較嚴(yán)重的類型，易出現(xiàn)或加重妊娠期間的合并癥，導(dǎo)致妊娠失敗或系統(tǒng)性血管炎的加重。

85.系統(tǒng)性血管炎患者如何選擇分娩方式？

答：根據(jù)病情嚴(yán)重程度及產(chǎn)科指征共同決定。

1）妊娠滿37周后，若病情穩(wěn)定或輕度活動(dòng)且無(wú)陰道分娩禁忌和并發(fā)癥者，可在風(fēng)濕免疫科及產(chǎn)科共同監(jiān)控下，選擇自然分娩。

2）當(dāng)妊娠37周前出現(xiàn)疾病活動(dòng)及產(chǎn)科并發(fā)癥時(shí)，應(yīng)全面評(píng)估疾病活動(dòng)程度和胎兒情況，根據(jù)病情增加激素用量，如病情能獲得有效控制，則可在密切監(jiān)測(cè)下盡量延長(zhǎng)孕周，當(dāng)大劑量激素治療仍難以控制病情或需加免疫抑制劑時(shí)，可及時(shí)終止妊娠，放寬剖宮產(chǎn)指征，選剖宮產(chǎn)。

3）當(dāng)發(fā)生系統(tǒng)性血管炎重度活動(dòng)而妊娠周數(shù)尚早且胎兒存活可能性很小時(shí)，應(yīng)以治療母體疾病為主(如放棄胎兒)，可考慮在病情穩(wěn)定后引產(chǎn)，經(jīng)陰道引產(chǎn)。

86.系統(tǒng)性血管炎患者什么情況下應(yīng)終止妊娠？

答：1）孕早期(妊娠前三個(gè)月)即出現(xiàn)明顯的病情活動(dòng)；

2）病情嚴(yán)重已經(jīng)危及母體安全時(shí)，無(wú)論孕期大小都應(yīng)該盡早終止妊娠；

3）孕期檢測(cè)發(fā)現(xiàn)胎盤功能低下，危及胎兒的健康，經(jīng)產(chǎn)科與風(fēng)濕科治療后無(wú)好轉(zhuǎn)者；

4）妊娠滿38周，胎兒發(fā)育成熟者，建議終止妊娠。

87.系統(tǒng)性血管炎患者終止妊娠時(shí)激素該如何使用？

答：1）口服強(qiáng)的松劑量在5mg/日以下者，且使用時(shí)間不超過(guò)1個(gè)月，圍手術(shù)期不需要增加激素劑量 ;

2）如果強(qiáng)的松的劑量5mg/日以上，且使用時(shí)間超過(guò)1個(gè)月者，手術(shù)期間需要補(bǔ)充激素治療。正常自然分娩、人工流產(chǎn)或中期引產(chǎn)手術(shù)，在手術(shù)當(dāng)日加用強(qiáng)的松10~20mg或術(shù)前半小時(shí)靜脈注射甲潑尼龍 20mg，手術(shù)次日恢復(fù)原口服劑量即可；

3）如果是剖宮產(chǎn)手術(shù)，在原口服劑量的基礎(chǔ)上，手術(shù)當(dāng)日和次日增加靜脈注射甲潑尼龍20~40mg，手術(shù)第三日恢復(fù)至術(shù)前劑量。

88.系統(tǒng)性血管炎患者產(chǎn)后如何管理？

答：1）根據(jù)病情，及時(shí)調(diào)整腎上腺皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、低分子肝素等藥物的劑量，對(duì)于有易栓傾向者，由于疾病發(fā)作和血栓的高風(fēng)險(xiǎn)，分娩后2~3個(gè)月要嚴(yán)密監(jiān)護(hù)。

2）所有的患者都應(yīng)行靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并在產(chǎn)后進(jìn)行有效預(yù)防，且由于產(chǎn)后本身處于高凝狀態(tài)，建議短期使用低分子肝素。

89.系統(tǒng)性血管炎患者是否可母乳喂養(yǎng)？

答：1）更好不要母乳喂養(yǎng)：主要原因是母乳喂養(yǎng)很辛苦，常夜間得不到休息，可能導(dǎo)致血管炎的病情復(fù)發(fā)，當(dāng)然，長(zhǎng)期病情穩(wěn)定者，產(chǎn)后也可母乳喂養(yǎng)，注意預(yù)防疾病活動(dòng)；

2）回奶的方法是產(chǎn)后12h內(nèi)開(kāi)始，溴隱亭2.5mg口服, 每日2次，連續(xù)14天。

3）如堅(jiān)持要母乳喂養(yǎng)，則應(yīng)多休息，維持硫酸羥氯喹、低劑量強(qiáng)的松或甲潑尼龍，如果強(qiáng)的松>20mg/日，則在服藥4h后哺乳。

90.系統(tǒng)性血管炎哺乳期禁用的藥物有哪些？

答：根據(jù)2020年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)指南，強(qiáng)烈建議母乳喂養(yǎng)時(shí)不用環(huán)磷酰胺、來(lái)氟米特、嗎替麥考酚酯和沙利度胺；有條件地建議母乳喂養(yǎng)時(shí)不用甲氨蝶呤。

91.系統(tǒng)性血管炎患者哺乳期可用哪些藥物？

答：1）部分非甾類抗炎藥如布洛芬,雙氯芬酸,酮基布洛芬,氟比洛芬，但有明顯新生兒黃疸者不用。

2）潑尼松、甲潑尼龍或潑尼松龍：潑尼松劑量>20mg/d時(shí),應(yīng)待服藥4h后哺乳。

3）硫酸羥氯喹。

92.哺乳期為什么使用潑尼松20mg/d以上，要間隔4小時(shí)才能哺乳？

答：激素可由乳汁微量分泌，乳汁濃度大約是血漿濃度的5%~25%，經(jīng)乳汁攝入的藥量<0.1%的母體劑量，不足嬰兒內(nèi)源性激素分泌量的10%，故一般來(lái)說(shuō)，服用小劑量激素治療是婦女哺乳是安全的，大劑量激素不建議母乳喂養(yǎng)，中等劑量的激素每天超過(guò)20mg，由于藥物半衰期的原因，建議患者在用藥4小時(shí)后哺乳相對(duì)安全，4小時(shí)前的乳汁棄去。

93.系統(tǒng)性血管炎患者孕期用免疫抑制劑對(duì)兒童免疫系統(tǒng)有何影響？

答：妊娠期用免疫抑制劑對(duì)兒童免疫系統(tǒng)無(wú)明顯影響。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期用環(huán)孢素、硫唑嘌呤、硫酸羥氯喹、糖皮質(zhì)激素(潑尼松、甲潑尼龍、地塞米松)，大部分患者用至分娩，出生后平均隨訪一年，兒童的血常規(guī)、免疫球蛋白、淋巴細(xì)胞亞群、自身免疫抗體和感染發(fā)生率均與普通兒童無(wú)顯著差異。

94.系統(tǒng)性血管炎患者孕中晚期(孕12周后)用免疫抑制劑對(duì)孩子出生有何影響呢？

答：見(jiàn)表17。

95.系統(tǒng)性血管炎患者孕期用他克莫司和抗TNFα生物制劑等，孩子可打疫苗嗎？

答：1）孕期用抗TNFα生物制劑者：2020年出版的歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟指南提出，在妊娠后半期用抗TNFα生物制劑的患者，其新生兒在出生6個(gè)月內(nèi)不應(yīng)接種活疫苗，而在妊娠22周之前使用生物制劑，其新生兒可正常接種各種疫苗，包括活疫苗；盡管有研究資料提示，培塞利珠單抗在妊娠晚期不會(huì)透過(guò)胎盤屏障，但目前仍沒(méi)有文獻(xiàn)報(bào)道使用該藥的孕婦分娩后的新生兒可接種活疫苗，因此需要慎重。

2）免疫抑制劑：只有比較明確的研究表明，孕期用硫唑嘌呤不影響兒童按計(jì)劃接種疫苗，其他如糖皮質(zhì)激素(潑尼松、甲潑尼龍、地塞米松等)、硫酸羥氯喹、環(huán)孢素或他克莫司等至今無(wú)大規(guī)模研究報(bào)道，但是根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，未發(fā)現(xiàn)上述藥物會(huì)導(dǎo)致兒童注射疫苗的風(fēng)險(xiǎn)增加。研究表明，妊娠期用潑尼松+硫唑嘌呤+他克莫司或環(huán)孢素治療的腎移植患者，孩子出生后按計(jì)劃接種輪狀病毒疫苗(活疫苗)，在接種后2個(gè)月和4個(gè)月隨訪，不良反應(yīng)發(fā)生率與普通兒童無(wú)顯著差異；妊娠期使用環(huán)孢素、硫唑嘌呤、硫酸羥氯喹、地塞米松的自身免疫病患者，孩子出生后按計(jì)劃接種乙肝疫苗和破傷風(fēng)疫苗，疫苗的效果(乙肝表面抗體水平、抗破傷風(fēng)IgG水平)和不良反應(yīng)發(fā)生率與普通兒童均無(wú)顯著差異。

致 謝

2020年春節(jié)后，我們陸續(xù)推出了《免疫性不良妊娠答疑解惑》系列專題，受到了廣大患者和同行的好評(píng)，在此，對(duì)已參與該專題撰寫、編輯、修改和補(bǔ)充的醫(yī)生、專家和教授（見(jiàn)如下名單）表示深深的感謝！

眾所周知，復(fù)發(fā)性不良妊娠的診療涉及面很廣，不是哪一個(gè)醫(yī)學(xué)專業(yè)所能完全覆蓋的，每個(gè)醫(yī)學(xué)專業(yè)的大夫觀點(diǎn)和意見(jiàn)不盡相同，甚至完全相反，而廣大的患友們更是非常迷惑、焦慮、痛苦甚至絕望，無(wú)所適從。為此，我們收集了數(shù)十場(chǎng)患者教育會(huì)過(guò)程中，患友們常提到或較關(guān)注的問(wèn)題，組織全國(guó)相應(yīng)專業(yè)的博士、高年資醫(yī)生、專家和教授，以提問(wèn)關(guān)鍵詞相關(guān)內(nèi)容的方式，進(jìn)行了詳細(xì)客觀的回答，希望能對(duì)每一位有不良妊娠史孕媽媽的順利懷孕和分娩有所幫助！

值得注意的是，《免疫性不良妊娠答疑解惑》系列專題內(nèi)容是每一位醫(yī)學(xué)工作者通過(guò)查閱國(guó)內(nèi)外的文獻(xiàn)資料，并結(jié)合自己的臨床實(shí)踐總結(jié)出來(lái)的，不一定適合于所有的患者，每一位患者應(yīng)根據(jù)自身情況來(lái)綜合分析和判斷，這些資料僅供參考！

當(dāng)然，在撰寫、編輯、修改和補(bǔ)充過(guò)程中，肯定仍有不少的遺漏和錯(cuò)誤，希望廣大的讀者們批評(píng)指正，我們將在出版書籍時(shí)予以糾正，謝謝！

劉湘源及其團(tuán)隊(duì) 2020-4-29

醫(yī)學(xué)博士、醫(yī)生、專和教授名單

（已網(wǎng)絡(luò)發(fā)布，按姓氏拼音排序）